Območje je bilo od nekdaj poseljeno. O tem pričajo prazgodovinski ostanki iz Kartuševe in Jermanove jame. Čas Ilirov in Keltov zaznamujejo najdbe na Libni in Dunaju. Rimljani pa so svojo naselbino s pristaniščem Neviodunum postavili tam, kjer danes stoji vas Drnovo.
Tržne pravice je kraju leta 1391 podelil cesar Friderik, mestne pa leta 1477 cesar Friderik III.
Leta 1573 je pod vodstvom Matije Gubca tu vzplamenel kmečki upor, ki je bil krvavo zatrt.
V času reformacije sta tu živel in delovala Adam Bohorič in Jurij Dalmatin.
V Krškem so v začetku 18. stoletja verjetno sežgali še zadnje žrtve čarovniških procesov.
V mestu so bile dobro razvite obrti. V pristanišču je delovala tudi ladjedelnica, ki je opravljala popravila savskih ladij.
Drugo polovico 19. stoletja sta zaznamovala Martin in Josipina Hočevar, ki sta mesto obogatila z več zgradbami. Med drugimi sta zgradila krško meščansko šolo, ki je bila prva šola na Kranjskem (1877), kjer so poučevali slovensko.
Čez Savo so se v preteklosti prevažali z brodom vse dokler ni bil leta 1866 zgarej lesen most, ki je bil v uporabi dobrih sto let.
